PI3-激酶抑制剂开辟了治疗两种骨病的新途径

Bellvitge生物医学研究所和巴塞罗那大学的科学家报告说，PI3Kα(BYL719)抑制剂可以阻断小鼠的骨骼形成。根据研究小组的说法，这可能会导致改善两种病理的治疗方法：异位骨化(HO)和进行性骨增生性纤维增生(FOP;一种罕见的骨病)。

这项研究(“ 抑制磷脂酰肌醇3激酶α(PI3Kα)防止异位骨化 ”)出现在EMBO分子医学中，由巴塞罗那大学细胞信号和骨生物学小组负责人Francesc Ventura博士领导。

“异位骨化是软组织内异位软骨内骨的病理形成。机械性创伤，烧伤或先天性骨化性纤维增生症患者会发生HO。FOP患者在ACVR1 中携带一个保守的突变，该突变对于激活素A的反应变为新态。在这里，我们证明了PI3Kα抑制剂BYL719在预防小鼠HO中的功效。我们发现PI3Kα抑制剂可降低SMAD，AKT和mTOR / S6K活性。研究人员写道：PI3Kα的抑制还削弱了骨骼肌对BMP的反应性，以及对Acvr1 R206H等位基因激活素A的后天响应。

“此外，在表达Acvr1 Q207D的转基因小鼠中评估了PI3Kα抑制剂的功效。每天或间断用BYL719治疗的小鼠均未显示异位骨或软骨形成。此外，用BYL719间歇治疗与任何实质性副作用均无关。因此，这项工作提供了支持PI3Kα抑制作为HO治疗策略的证据。”

HO包括在肌腱，肌肉和结缔组织等不合适的地方(异位形成)出现骨化。对于这种病理情况，存在一些危险因素，例如长时间不动，脊椎受伤，烧伤，髋关节手术和肌肉创伤。文图拉说：“尽管知道这一点，但我们仍然对这种疾病的病因和最合适的治疗方法还没有足够的了解。”

另一方面，FOP是一种类似于HO的罕见疾病，但其起源是遗传突变。FOP患者的骨生长因子受体ACVR1编码基因发生突变。该疾病是由炎症发作逐渐诱发的，最终导致肌肉，腱和韧带中骨骼的逐渐形成。这些骨化现象极大地降低了受影响人群的活动能力和预期寿命。目前尚无这种疾病的治疗方法。

“我们在这项研究中观察到的是，在干细胞培养和疾病的临床前模型中，BYL719抑制剂可防止ACVR1突变诱导的异位骨形成，” Ventura解释说。

BYL719抑制剂已被FDA批准用于转移性乳腺癌患者。因此，关于在人中使用BYL719的信息很多。“在这项研究中，我们表明它在这些骨疾病的骨化和治疗中也可以发挥重要作用，” Ventura补充说。

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